专家谈骨髓增生异常综合征相关病因的进展

骨髓增生异常综合征(MDS) 是一类起源于造血干细胞的克隆性髓系疾病，其发病机制主要涉及细胞遗传学、表观遗传学、免疫调节机制、骨髓微环境等改变，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病(AML)转化。不同地区MDS发病率不同，美国年发病率为(2.10~4.95)/10万，日本为(2.4~3.8)/10 万、中国上海地区为1.51/10 万。MDS 根据有无明确病因分为原发性和继发性。原发性MDS 是指在诊断阶段无法确定相关原因的一大类MDS。继发性MDS占10%~15%。一般认为继发性MDS 指放化疗治疗相关MDS(t-MDS)。
近年来报道显示，再生障碍性贫血、自身免疫性疾病和遗传易感性疾病与MDS 也有密切关系，这些疾病有一定的概率进展成为MDS。本文就MDS 的相关病因认识现状做一综述。
一、原发性MDS
MDS 的发病率随着年龄的增长而增加，大于60岁后几乎成倍数增长，40~44 岁、50~54 岁、60~64岁、70~74岁和80~84岁人群的MDS 年发病率依次为0.6/10 万、1.7/10 万、6.4/10万、20.1/10万和44.5/10万，故MDS 又被认为是一种衰老性疾病。MDS大多是散发的原发性MDS，与随时间发展日益累积的基因损伤相关，包括DNA 复制错误、正常代谢产物的自发性突变和造血干细胞的编码突变积聚等。当DNA 累积突变影响造血干和(或)祖细胞的生存或生长时，则出现克隆造血。在超过70 岁的人群中，约10% 携带有髓系肿瘤相关的基因突变，如DNMT3A、TET2、ASXL1，且每年有0.5%~1.0% 的概率再获得其他基因突变，多次打击后最终出现优势克隆并持续扩张，进展为MDS 或其他恶性血液病。这些基因损伤可能被一些危险因素所诱发，包括生活习惯如吸烟、饮酒、染发剂使用，环境接触如农药、苯等溶剂、电离辐射以及服用某些中草药等。
二、治疗相关MDS(t-MDS)
2008 年世界卫生组织(WHO) 分类中第一次纳入了t-MDS，即肿瘤或非肿瘤疾病患者接受放化疗后出现的MDS。t-MDS 常见于生存期相对长的肿瘤患者，如乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、卵巢癌和睾丸癌。t-MDS 的出现时间与原发病类型相关，原发恶性血液病、原发实体瘤、非肿瘤疾病从初次治疗到出现骨髓发育异常的中位时间分别为64、55、130个月。t-MDS 的出现也与细胞毒性药物的种类、剂量强度、累计剂量有关，目前明确的相关药物主要有烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂两大类。暴露于烷化剂(如环磷酰胺、美法仑、氮芥)的患者，其特点为潜伏期较长(3~10 年)，有典型的骨髓发育异常，常出现-5/5q-、-7/7q- 或合并复杂核型等染色体异常，及高频率TP53 突变;暴露于拓扑异构酶Ⅱ抑制剂(如依托泊苷、阿霉素、米托蒽醌)，其特点为潜伏期短，仅几个月至3 年，往往缺乏骨髓发育异常期，而直接呈现急性白血病状态，常出现的核型改变为染色体平衡易位，尤涉及11q23 或21q22。放疗也会引起t-MDS。20 世纪八、九十年代的传统放疗引起的t-MDS 模式和特点类似于烷化剂致t-MDS。而在过去的20 年中，通过改善成像方式与辐射范围的精准调整，使得放疗明显减少了造血骨髓的暴露。
Nardi 等报道放疗引起的t-MDS与原发MDS 在异常核型类型和生存上差异无统计学意义，预后优于化疗引起的t-MDS。t-MDS 的发生可能是因为部分患者对化疗药物解毒能力较弱以及药物的直接或间接基因毒性损伤。放化疗引起t-MDS 的机制主要涉及以下3 个方面。
(1)直接损伤、端粒缩短、修复障碍使得遗传结构不稳定。烷化剂类化疗药物引起双链DNA 断裂，没有获得适当的修复，导致染色体重排，并向骨髓干细胞的转化。遗传毒性药物的暴露加速了端粒缩短，限制造血细胞增殖和再生能力，诱导向t-MDS 发展。端粒缩短加重了发育不良造血干和(或)祖细胞的遗传不稳定， 这在非霍奇金淋巴瘤行自体干细胞移植后出现t-MDS 患者上得到证实。
(2)RASBRAF-MEK-ERK 等信号转导的下游基因活化，从而刺激细胞周期和增殖，p53 点突变引起分化异常。
(3)酶的遗传多态性研究表明，解毒基因(NQO1、GSTM1、GSTP1、GSTT1)、DNA 修复基因(RAD51、XRCC3)、纯合子缺失使得部分患者的解毒化疗药物能力或损伤修复能力较弱，易发生t-MDS。
三、再生障碍性贫血继发MDS
一项超过10 年的随访研究表明，9.3%(12/128)的再生障碍性贫血(再障) 患者在病程中转化成MDS。在我国，对1003 例再障患者中位5 年随访显示，再障转MDS 和(或)AML的比例为2.69%。再障患者通过常规核型分析可检出约11% 的核型异常，而新技术的应用如荧光原位杂交技术(FISH)可以检出更多(约占8%) 的微小核型异常。
再障患者转化成MDS 的进程中常会出现预后不良的核型异常，其中40% (12/30) 为“-7”核型异常，可能与AA 患者端粒缩短，引起染色体不稳定相关。而“+8”，“20q-”等染色体异常一般不具有扩展性，仅具有寡克隆性。
近来Yoshizato等对439 例再障患者进行二代测序和单核苷酸分析联合检测发现，47% 再障患者有克隆造血证据。与没有基因突变的再障患者相比，有基因突变的患者更易转化为MDS 和(或)AML。再障患者在疾病进程中，不同基因突变影响疾病转归，克隆演化有此消彼长的特点，如PIG-A、BCOR、BOCRL1 突变往往提示预后良好，其频率在病程中会减少或者消失，而与MDS 或AML 相关的DNMT3A、ASXL1等基因突变频率增加往往提示疾病向恶性演化。因此，区分再障的真克隆和假克隆、优势克隆和寡克隆，对于理解再障向MDS/AML 转化中的克隆演变有重要意义。
再障继发MDS 和免疫选择压力下克隆演变相关。造血干和(或)祖细胞暴露抗原，激活了T 细胞介导的自身免疫，抑制细胞集落形成，使得干细胞的质和量发生变化，这些缺陷使造血干细胞被随机招募形成克隆。经过抗胸腺细胞球蛋白和环孢素治疗，再障患者获得了更长的生存时间，但同时也可能出现异常克隆从免疫监视中逃逸，使得这些逃逸的受损造血干细胞不断扩增，向MDS演变。
四、自身免疫性疾病与MDS
1986 年Mufti等最早提出了MDS 和自身免疫性疾病相关联。自身免疫性疾病患者出现MDS的概率是普通人群的1.5~2.1 倍。MDS 患者中既往病史有自身免疫性疾病的比例为10%~28%。MDS 患者诊断时常伴有血清学免疫指标异常，如抗核抗体(ANA)异常为23%~35%，抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)异常为5%。
不同自身免疫性疾病继发MDS 的亚型及治疗反应不同。血管炎是西方国家最常见继发原因，也可与MDS 同时出现，其临床起病急，呈激素依赖，转白比例高达75% (9/12)，预后差;类风湿关节炎、白塞病是我国相对常见的继发MDS 原因。常有“+8”核型异常，部分患者骨髓移植后血象恢复，症状消失或缓解;合并的MDS 类型以RCUD-RA最常见，多与药物(甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥、英夫利昔单抗)相关，停药后部分患者可逆转，以激素治疗为主，也有报道尝试他克莫司联合激素治疗。
自身免疫性疾病继发MDS 的可能机制如下：(1)一部分机制与长期服用治疗药物相关。其中烷化剂环磷酰胺、抗代谢药物甲氨蝶呤已被证实可发生t-MDS，长期服用硫唑嘌呤发生继发性MDS的概率是普通人群出现原发性MDS 的100 倍。(2) 自免疫性疾病患者常使用免疫抑制剂，这使得恶性克隆从免疫监视中逃逸。
部分MDS 患者在病程中出现自身免疫异常或明确的自身免疫性疾病。这可能与MDS 和自身免疫性疾病在免疫调节机制上有共通之处，都存在免疫调节细胞数量和功能的异常有关。从临床治疗反应来看，针对自身免疫性疾病的治疗药物如环孢素、抗胸腺细胞球蛋白等免疫抑制剂对部分MDS患者(尤其低危MDS) 也有一定疗效。5 遗传易感性疾病与MDS有学者将遗传易感性疾病后出现MDS 归为继发性MDS。2016 年WHO 髓系肿瘤分类中引入了“遗传易感性髓系肿瘤”的概念。这类具有遗传易感性的人群从临床表现上分为两类：伴有明确基因突变的遗传综合征(如遗传性骨髓衰竭综合征、端粒疾病、RUNX1 突变的血小板减少)的患者和仅携带有家族性基因突变( 如DDX41 突变) 但无症状的潜在患者。这类疾病易进展为髓系肿瘤，如范可尼贫血患者在40 岁后发展成MDS 的累计概率为
50%。
遗传易感性疾病继发的MDS 往往表现为骨髓呈低增生性，免疫抑制剂无法获得长期缓解，短时间进展为AML，预后差。这些患者应早期行异基因造血干细胞移植，且需避免亲缘性供者。预处理方案的选择应更谨慎，有可能出现独特的移植相关并发症，如先天性角化不全患者(DKC)易出现肺纤维化。临床上相当一部分患者直到出现MDS/AML时，才发现既往有遗传易感性疾病。因此，对于年轻(尤其小于30岁)的MDS 患者，在诊断时需警惕是否存在遗传易感性疾病。这类疾病的诊断有赖于临床症状、特定基因以及端粒长度的检测。遗传易感性疾病存在基因突变，此类突变基因具有易感性，可能只需轻微的二次打击，即可形成优势克隆，诱发MDS。对遗传易感性疾病继发MDS的机制探索有助于我们建立MDS 中多重打击模型。
六、结语
MDS 的相关疾病中，比较明确的是放化疗相关的MDS。约9% 再障患者在病程中会发生MDS，这与早期克隆造血和克隆演变相关。自身免疫性疾病患者出现MDS 的概率高于普通人群将近2 倍，可能与长期使用免疫抑制剂有关。遗传易感性疾病继发MDS 发生率低，因其不良的预后更要早期诊断，且对其后续治疗方案选择有重要意义，也有助于理解MDS 克隆演变机制。相信随着对MDS 病因及机制的不断深入研究，各种疾病的相互关系会逐渐明朗和清晰。我们正在撩起MDS 的神秘的面纱。