甲状腺结节超声诊治相关指南

　　《新英格兰医学杂志》发表了一篇来自国际癌症研究署(International Agency for Research on Cancer，IARC)的研究报告，文章指出1987至2007年间，有12个“高收入国家”超过47万例女性和9万例男性存在甲状腺癌的“过度诊断”，且绝大部分国家的甲状腺癌“过度诊断”均在高分辨率超声广泛应用之后，引发医学界关注。

近年来，世界各国高度重视甲状腺结节的规范化诊疗，不断更新指南以期更好地指导临床。本文收录了自2012年以来国内外关于甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治的7份指南，包括：(1)2015年美国甲状腺协会(American Thyroid Association，ATA)颁布的《成人甲状腺结节和分化型甲状腺癌的管理指南》(简称ATA指南);(2)2012年欧洲肿瘤内科学会(European Society of Medical Oncology，ESMO)发布的《甲状腺癌诊治和随访指南》(简称ESMO指南);(3)2016年美国国家综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)提出的《甲状腺癌临床实践指南》(简称NCCN指南);(4)2016年美国临床内分泌医师学会(American Association of Clinical Endocrinologists，AACE)/美国内分泌学会(American College of Endocrinology，ACE)/意大利临床内分泌协会(Associazione Medici Endocrinologi，AME)发布的《甲状腺结节的诊断和管理指南》(简称AACE指南);(5)2016年韩国甲状腺放射学会(Korean Society of Thyroid Radiology，KSThR)颁布的《共识建议：甲状腺结节超声诊断和成像管理》(简称KSThR指南);(6)2012年由中华医学会内分泌学分会等4个学会组织联合编写的《甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》(简称中华医学会指南);(7)2016年中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会(Chinese Association of Thyroid Oncology，CATO)提出的《甲状腺微小乳头状癌诊断与治疗专家共识》(简称CATO指南)。本文将对上述指南超声相关部分进行总结与比较，求同存异，以期更加客观地指导和规范甲状腺结节的超声诊疗。

1.超声检查在评估甲状腺结节中的意义

甲状腺结节的高分辨率超声检出率为20%~76%，上述指南均明确指出超声检查是评估甲状腺结节首选且最为重要的影像学检查方法。其中，ATA指南强烈推荐对于已知或可疑的甲状腺结节应行甲状腺及颈部淋巴结的超声检查及评估，评估内容包括：腺体的大小及内部回声，是否存在结节，结节的大小(3个径线)、数量、位置、质地(实性或囊性)、内部回声、形状、边界、包膜、钙化(是否存在钙化及钙化类型)、血供及与周围组织的关系等情况。同时，应评估颈部区域有无淋巴结以及淋巴结的大小、形态和结构特点，并呈现在超声报告中。对于多发结节，应详细描述恶性风险最高的，而不是直径最大的。此外，超声医师还应该依据结节的超声表现结合结节大小进行恶性风险评估，帮助临床医师作出是否行细针穿刺抽吸活组织检查(fine needle aspiration biopsy，FNAB)的决策，有关FNAB内容将在下文详述。

2.可疑恶性的超声征象

2012年中华医学会指南指出，甲状腺结节评估要点为良恶性的鉴别，因此，超声医师应熟练掌握甲状腺结节的良恶性征象。国内外指南在可疑恶性结节的超声征象上达成一定共识，多数认为：实性低回声、微钙化、周围晕环缺如、不规则边界、纵横比>1、内部探及丰富血流信号等征象往往提示恶性。然而，2015版ATA指南提出，由于55%的良性结节可表现为低回声，因此，降低了“低回声”的诊断权重。同时，其援引一项包括98%的甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)患者的多变量Logistic回归分析研究，指出结节内“血流信号丰富”不能成为甲状腺癌的独立预测指标，因此删除了“内部血流信号丰富”这一征象。
NCCN指南对此表达了一致的观点。此外，ESMO指南指出，任何一种上述征象均不为恶性结节所独有，因此需综合分析判断。该指南认为，当一个结节同时具有多个提示恶性的征象时，超声检查的特异度提高，而敏感度显著降低。中华医学会及AACE等国内外指南在提出恶性结节超声征象的同时，也提出了一些良性结节特异超声表现，包括：海绵状结构改变、等或高回声实性结节，纯囊性或囊性为主的结节，拥有完整钙化环或低回声晕环的结节等。

3.可疑转移性淋巴结的超声征象

淋巴结转移作为分化型甲状腺肿瘤尤其是甲状腺乳头状癌最常见的间接征象，在上述多个指南中也有重点说明。ATA指南详尽总结了可疑转移性淋巴结的超声征象，包括：微钙化(敏感度5%~69%，特异度93%~100%)、囊性变(敏感度10%~34%，特异度91%~100%)、形态变圆(敏感度37%，特异度70%)、高回声(敏感度30%~87%，特异度43%~95%)以及周围型血流信号(敏感度40%~86%，特异度53%~97%)。在此基础上，中华医学会指南额外补充了以下征象提示淋巴结转移：边界不规则或模糊、皮髓质分界不清、淋巴门消失，并通过研究表明，“淋巴门消失”这一征象敏感度最高，达100%，但其特异度仅为29%。而“微钙化”具有最高的特异度，所以当发现颈部淋巴结伴有微钙化时，高度提示恶性。
而KSThR指南则依据淋巴结的超声或CT表现，将其分为可疑、不明确、良性3个风险级别，并明确规定了不同风险级别的淋巴结管理策略。由于可疑淋巴结的位置影响手术方式的选择，因此，超声报告中还应包括可疑淋巴结的分布情况。ATA指南明确提出，甲状腺来源的转移性淋巴结多位于Ⅲ区、Ⅳ区和Ⅵ区，而甲状腺上极的肿瘤则多转移至Ⅱ区、Ⅲ区。

4.FNAB

FNAB由于操作简便，且具有较高敏感度与特异度，国内外指南均推荐其作为术前评估甲状腺结节良恶性的最佳方法。关于FNAB指征，各指南制定了不同的标准。ATA指南根据甲状腺结节的声像图特征，将甲状腺结节分为高度、中度、低度、极低度可疑恶性结节以及良性结节，并对各风险层次应行FNAB的结节大小加以限制。较2009版ATA指南提出的FNAB界值(可疑结节直径≥0.5 cm)，2015版ATA指南选择了更为保守的诊疗策略，将其提高到1.0 cm。而对直径<1.0 cm的可疑甲状腺结节，可密切随访，无需积极行FNAB。对于多发甲状腺结节，应对风险最高的结节行FNAB，而非直径最大的结节。NCCN、AACE及KSThR指南虽也提出了各自的FNAB标准，但一致认为，应对直径≥1.0 cm的可疑甲状腺结节行FNAB，仅CATO指南将实施FNAB标准下限设定为0.5 cm。

当临床高度怀疑甲状腺癌时，如结节不随吞咽移动、疼痛、咳嗽、声音改变、结节增大、出现颈部可疑淋巴结、儿童时期放射线暴露史或甲状腺癌家族史，各指南普遍认为可适当放宽FNAB标准。而对于随访过程中体积发生变化的甲状腺结节，中华医学会指南认为，当体积增大超过50%时，应行FNAB。对甲状腺FNAB应用上可能出现的问题，中华医学会及ATA指南均强调，FNAB不能区分甲状腺滤泡状癌和滤泡细胞腺瘤。
为提高FNAB的准确性，应采取以下措施：(1)在同一结节的多个部位重复穿刺取材;(2)在超声提示可疑征象的部位取材：(3)在囊实性结节的实性部位取材;(4)同时行囊液细胞学检查。对于取材无法诊断或不满意的甲状腺结节，应再次行FNAB检查。对颈部可疑转移性淋巴结的诊断，国内外指南均认为FNAB能提供较大帮助。ATA指南提出短径>8mm的颈部可疑淋巴结应行超声引导下FNAB。而FNAB穿刺针洗脱液甲状腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)检测FNAB-Tg也可作为一种辅助诊断方法选择性应用，特别是当淋巴结出现囊性变，细胞学评估较为困难且细胞学检查结果与超声检查结果不相符时，Tg浓度越高，提示淋巴结恶性风险越高。

5.超声新技术在评估甲状腺结节中的应用

随着声学、材料学、计算机科学的快速发展以及临床需求的日益增加，各种超声新技术不断涌现。其中，弹性成像和超声造影技术在评估甲状腺结节中的应用日益增多，多个指南也对其临床价值作出评价。超声弹性成像技术作为一种无创评估组织及病灶硬度的方法，国内外研究者对其诊断价值进行了大量研究，部分结果被指南参考和引用。ATA指南认为，由于超声弹性成像技术的不稳定性及操作者依赖性，对囊性结节、多发融合结节及较深面结节无法进行可靠的硬度测量，仅可用于较浅的实性结节，临床应用受到限制，因此，不作常规推荐。KSThR及中华医学会等多个指南也表达了类似的观点，认为超声弹性成像技术目前尚不能同常规超声一样广泛应用于临床，其价值有待进一步研究。

而关于超声造影的诊断价值，上述指南中，仅AACE指南肯定其用于评估微创治疗消融面积的作用，其余国内外指南均未明确其应用价值。现普遍认为超声造影技术与超声弹性成像技术一样，仅可作为彩色多普勒超声的补充手段。六、超声引导介入治疗在甲状腺结节治疗中的应用超声引导介入治疗包括经皮无水乙醇注射(percutaneous ethanol injection，PEI)、经皮激光消融术(percutaneous laser ablation，PLA)和射频消融术(radio frequency ablation，RFA)等。

对于上述治疗手段的应用指征，AACE与中华医学会指南均强调，必须先排除恶性结节的可能，确保上述方法仅用于良性结节的治疗。另外，多个指南均肯定了PEI在治疗甲状腺良性囊肿和含有大量液体的甲状腺良性结节中的作用。ATA指南列举了4项疗效对照研究，结果显示PEI治疗囊性结节有效率为75%~85%，相较于单纯囊肿抽吸技术的7%~38%，PEI能显著降低复发率。KSThR指南对此表达了一致的观点，认为PEI的疗效与RFA相仿，且价格更加低廉。因此，KSThR和AACE指南均将PEI列为治疗复发性甲状腺囊性病灶的一线治疗方法。

关于甲状腺良性结节的消融治疗，KSThR指南援引大量系统性评价与Meta分析结果，提出PLA与RFA能够有效缩小甲状腺良性结节的体积，有较高的安全性与有效性，有望成为替代手术的治疗方法。AACE指南对此表达了一致观点，并指出PLA和RFA治疗的适应证为进行性增大、有症状、影响外观的实性或囊实性良性结节。关于甲状腺癌的消融治疗，仅CATO指南有所提及，认为由于PLA与RFA不能保证治疗的彻底性，不能解决隐匿性颈部淋巴结转移的问题，且消融后病灶再行手术治疗难度增大，故目前不推荐消融技术作为治疗甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)的常规手段。

由此可见，对于病理证实的甲状腺良性结节，多数指南认为超声引导下介入治疗可为有症状或有美容需求的患者提供多一种治疗选择。而对于甲状腺恶性结节，现有消融技术尚不能作为常规治疗手段，其潜在应用价值需更多循证医学证据及基础实验研究证实和支持。在过去的十年里，韩国甲状腺癌的发病率以每年25%的比率增长，过度诊断导致成千上万人接受了不必要的、昂贵的、有潜在风险的治疗。而甲状腺结节的过度诊断和治疗，在国内也有愈演愈烈之势，应当引起重视和警醒。通过对上述国内外最新甲状腺结节诊治指南“超声相关部分”的总结、比较与解读，本课题组期望对甲状腺结节的临床应对和处理能够以患者利益为出发点，更加客观、合理、有据可循。