专家探讨慢性心绞痛的药物治疗和新兴疗法

　　许多治疗方法着眼于不适合血运重建的严重冠状动脉疾病患者，这些患者死亡和再住院风险较高。对于晚期冠心病和持续心绞痛患者，优化治疗显得尤为可贵。
　　(一)Rho激酶抑制剂
　　法舒地尔是一种前体药物，代谢为一种Rho激酶抑制剂hydroxyfasudi。在无背景治疗患者的两项小型研究中，法舒地尔可显著改善TED，未改变心率，收缩压降低。在第三项研究中，125名患者分别接受4种剂量的法舒地尔治疗(20mg，40mg，60mg和80mg;每天3次)，所有组的每周心绞痛发作降低约50%，未观察到剂量效应，未发现严重的副作用。因为其抗心绞痛作用非常有限，法舒地尔似乎并没有增加已接受治疗患者的治疗作用。
　　(二)螯合疗法
　　螯合疗法，重复应用EDTA加维生素疗法，在北美地区用于治疗慢性心绞痛。研究还没有显示出通过延长TED降低心肌缺血的效果，但一项RCT的预后数据表明，在333例糖尿病患者中需要血管重建者显著降低(表8)。螯合疗法仍然处于试验阶段，直到进一步研究完成。
　　(三)基因治疗和干细胞治疗
　　近十年，缺血心肌血管结构和侧支血管重建治疗难治性心绞痛的进展一直受到极大关注。我们将讨论血管生长因子、基因治疗和细胞疗法，这些都可引起血管新生。
　　原型的血管内皮生长因子(VEGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)可作为蛋白直接应用，或与腺病毒载体结合转染心肌细胞基因而产生生长因子。它们通常被注入冠状动脉内，但其它途径也被使用过，例如心包给药、逆行冠状灌注(通过冠状窦)或直接心肌内注射(导向技术定位缺血区域)。虽然冠脉内用药被认为是安全的，但迄今为止，没有一项试验已明确。
　　少数研究对难治性心绞痛患者在冠状动脉循环直接注入生长因子进行了评估。178例患者接受低或高剂量的重组人血管内皮生长因子(rhVEGF)注入，随后3 天继续注射rhVEGF或接受安慰剂治疗。经过120天后，与安慰剂相比，高剂量治疗的患者心绞痛发作减少，但没TED无改善。FGF-2的一项大型 RCT研究中，337例接受rhVEGF治疗的患者TED没有改善，但在90天时临床心绞痛显著改善，而在180天无改善。这些重组生长因子的不同结果表明，其他治疗策略应为首选。
　　几个试验试图通过向心肌注射腺病毒载体或裸质粒来促进血管生成。在血管生成的基因疗法(AGENT)研究中，通过冠状动脉内给药患者的FGF-4附着于腺病毒5载体，显示出可逆性灌注缺损改善和TED改善的趋势。结合经验与安慰剂治疗慢性心绞痛，532例患者接受了单次注射附着FGF-4的腺病毒5。女性显示出显著的治疗获益，但TED在基因治疗与安慰剂治疗之间未表现出整体差异。缺血心肌直接注入质粒VEGF-A165与安慰剂相比显示TED的整体改善，但两项研究均显示出缺血区域的改善。虽然这些结果是令人鼓舞的，但仍需要明确这种方法的安全性。
　　治疗性血管生成也可以通过干细胞来实现。骨髓衍生的内皮祖细胞可以迁移和增殖进入缺血区域的内皮细胞，从而引起新血管重建，改善局部缺血。在早期阶段1/2 试验中，167例难治性心绞痛患者随机分配接受安慰剂或两个剂量的CD34+干细胞直接注射到心肌。一项荟萃分析包括了5项应用干细胞在治疗难治性心绞痛患者的研究，数据显示结果相似，未增加不良事件的风险。随访三年，未发生严重不良事件。一项关键的3期试验采用自体CD34+细胞注射到心肌，与安慰剂对比，以12个月的TED作为主要终点(ClinicalTrials.gov NCT01508910)。
　　结 论
　　许多治疗方法已被用于降低心肌缺血对心肌的影响，从而减少心绞痛。我们建议将标准疗法和新兴疗法(图)组成一个可能框架。试验性药物的研究很少，对长期安全性和有效性的认识也很少。面临迫在眉睫的人口老龄化，药物治疗倾向于称为减少心绞痛的主要方法，迫切需要找到更多、更好的疗法。